Cariplo 2011
Responsabile Scientifico: Marie-Therese Armentero
Descrizione del progetto
Dati epidemiologici e sperimentali indicano una maggiore suscettibilità nei soggetti di sesso maschile a danni neurotossici a carico delle strutture nigrostriatali il cui coinvolgimento è alla base della malattia di Parkinson (MP). In tal senso, la protezione nel sesso femminile è riconducibile all’attività estrogenica, che costituisce pertanto un interessante target farmacologico. Osservazioni recenti indicano un ruolo centrale dell’infiammazione nel processo neurodegenerativo alla base della MP. In questo contesto, abbiamo recentemente dimostrato che gli estrogeni svolgono un effetto regolatorio su cellule macrofagiche, che svolgono un ruolo centrale nel processo neurodegenerativo. Tuttavia, la mancata definizione dei meccanismi molecolari alla base di tal effetto ne ostacola il potenziale sfruttamento in ambito clinico. Il progetto intende definire i meccanismi tramite cui estrogeni, svolgono effetti immunoregolatori sulle cellule macrofagiche presenti in aree di neurodegenerazione.
Obiettivi
Il sesso femminile presenta generalmente una migliore risposta immunitaria. Questo dimorfismo sembrerebbe legato agli effetti fisiologici esercitati dagli ormoni sessuali, gli estrogeni in particolare, sulle cellule coinvolte nella risposta immunitaria, “in primis” i macrofagi. L’obiettivo principale di questo progetto sarà quindi quello di valutare la misura in cui il dimorfismo sessuale, valutato specificamente nell’ambito dell’immunità innata e dei segnali cellulari estrogeno-dipendenti nelle cellule macrofagiche, intervenga ed influenzi il processo neuroinfiammatorio associato alla perdita di neuroni dopaminergici nella MP. A questo scopo la ricerca sperimentale sarà organizzata in obiettivi specifici che esploreranno progressivamente il ruolo del genere e degli estrogeni sull’attivazione dei macrofagi e del processo infiammatorio, allo scopo di applicare successivamente le conoscenze acquisite in un modello sperimentale di MP e, da ultimo, ai pazienti parkinsoniani.
Strategie
La strategia di ricerca di questo progetto è stata elaborata sulla base di dati preliminari sostanziali che le conferiscono ulteriore solidità. Una valutazione integrata e dettagliata dei meccanismi coinvolti nella funzione neuroprotettiva degli estrogeni può essere effettuata efficacemente sfruttando sistemi e knowhow complementari. E’ stato quindi previsto un approccio multidisciplinare che combinerà diversi tipi di competenze tecniche tra cui biologia cellulare e molecolare, immunologia, neuroanatomia, bioinformatica e tecniche post-genomiche. Inoltre, la strategia di ricerca si svilupperà su tre livelli progressivi di complessità: una particolare attenzione sarà messa in primo luogo sull’analisi in vitro degli effetti stimolatori mediati dagli estrogeni sia sull’espressione genica sia sull’emergenza di alterazioni epigenetiche in macrofagi. Le conoscenze acquisite saranno quindi applicate per un’analisi mirata in un modello animale di MP, e infine nei pazienti affetti di MP.
Risultati attesi
I risultati di questa ricerca porteranno all’identificazione di molecole e vie di segnalazione potenzialmente coinvolte nel dimorfismo sessuale osservato nel rischio di sviluppare la MP e nella progressione fenotipica della malattia nell’uomo. La particolare attenzione dedicata alla neuroinfiammazione e agli effetti modulatori degli estrogeni genererà nuove conoscenze sui meccanismi sottostanti la patogenesi della MP. I risultati di questo studio apriranno la via allo sviluppo di terapie genere-specifiche innovative come pure all’identificazione di biomarcatori associati al rischio di sviluppare la MP. Tali biomarcatori, se confermati, potranno essere utilizzati per la diagnosi precoce della MP e per il monitoraggio dell’efficacia di strategie terapeutiche innovative. Inoltre, permetteranno la selezione di gruppi di pazienti omogenei per la partecipazione a trials clinici.
