Il progetto PNRR PARADIGM è uno studio multicentrico che coinvolge, oltre alla Fondazione Mondino IRCCS, la AOU Sant’ Orsola di Bologna (centro coordinatore del progetto), la AOU Luigi Vanvitelli di Napoli e l’Università degli Studi di Napoli Federico II.

Negli ultimi anni, grazie al sequenziamento di nuova generazione noto come analisi dell’esoma, i genetisti sono in grado di leggere tutte le basi che compongono i circa 19.000 geni presenti nel genoma di un paziente, alla ricerca dell’errore che può spiegare la malattia. Nonostante questo avanzamento tecnologico, la maggior parte dei pazienti affetti da una malattia genetica rara non raggiunge una diagnosi definitiva. Questo perché in molti casi l’alterazione alla base del difetto genetico è “nascosta”, ossia non rilevabile con il test molecolare utilizzato, o è “criptica”, quindi di difficile interpretazione.  Non poter dare un nome alla propria malattia costringe i pazienti e le loro famiglie ad affrontare la così detta “odissea diagnostica”, caratterizzata da incertezza sulla prognosi, mancanza di terapie adeguate e impossibilità di accedere a cure sperimentali.

Il progetto PARADIGM vuole incrementare il tasso diagnostico in circa 100 pazienti affetti da malattie genetiche rare dell’occhio e neuromuscolari e ad aggi senza una diagnosi, attraverso un percorso diagnostico innovativo che parta dall’identificazione dell’alterazione genetica, causa della malattia, e arrivi allo sviluppo di una cura ad hoc per ogni paziente, per essere poi condiviso e utilizzato da chiunque nella pratica clinica. Questo percorso diagnostico prevede l’utilizzo di tecnologie ancora più innovative rispetto all’analisi dell’esoma e attualmente non di uso nella partica clinica. L’uso combinato di tecniche di sequenziamento di nuova generazione permetterà di produrre in poco tempo elevate quantità di informazioni su DNA, RNA e sulle interazioni che avvengono tra le diverse regioni del DNA, attenzionando in particolar modo le regioni del genoma non codificanti per proteine, normalmente non analizzate dal sequenziamento dell’esoma. Ci aspettiamo di raggiungere una diagnosi definitiva in circa il 20-30% dei pazienti, e di sviluppare approcci terapeutici personalizzati grazie alla correzione del difetto genetico mediante terapie a RNA e l’editing genetico, ovvero modulando l’mRNA in maniera precisa ed efficace regolando l’espressione del prodotto di un gene senza cambiare il codice genetico originario oppure correggendo il difetto genetico agendo direttamente sul DNA, rispettivamente.  I diversi approcci terapeutici testati che mostreranno un risultato positivo potranno aprire la strada al loro utilizzo anche per malattie simili a quelle studiate come prova di concetto in PARADIGM, riducendo i tempi e i costi per sviluppare terapie traducibili in applicazione clinica.