Epicure

INTEGRATED PROJECT

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Participants

Partecipanti IRCCS Mondino
E. Perucca (leader WP 5.1); P. Veggiotti (resp. clinical trial WP5.1), F. Blandini (partecipazione WP 5.1)

Nell’ambito del Progetto EPICURE, l’Istituto Mondino è coordinatore del sottoprogetto: “Farmacogenetica dell’epilessia refrattaria: meccanismi di farmacoresistenza e nuove strategie terapeutiche” (WP5.1). Circa il 30- 40% dei pazienti con epilessia non ha un controllo soddisfacente delle crisi nonostante i trattamenti farmacologici disponibili. C’è dunque unbisogno impellente di sviluppare farmaci antiepilettici che forniscano particolare benefici a questo ampio gruppo di pazienti. Lo sviluppo razionale di nuovi farmaci o approcci terapeutici tuttavia richiede (i) da una parte una migliore conoscenza dei meccanismi che stanno alla base della farmacoresistenza, (ii) dall’altra la ricerca di nuovi approcci terapeutici ed infine (iii) la valutazione in studi randomizzati dell’efficacia di nuovi farmaci antiepilettici.

Per quanto riguarda gli studi clinici, risulta importante non solo porre attenzione alle epilessie farmacoresitenti più comuni, quali le forme parziali, ma anche a quelle meno comuni, ma più gravemente invalidanti. Una di queste è l’epilessia mioclonica grave dell’infanzia (SMEI), encefalopatia epilettica altamente refrattaria determinata geneticamente, che si verifica in 1:20.000 casi.

Osservazioni preliminari suggeriscono che i due farmaci antiepilettici recentemente introdotti, Topiramato e Stiripentolo, possano portare ad un miglioramento sostanziale in alcuni pazienti con SMEI. L’efficacia di questi farmaci, però, non è stata definitivamente dimostrata in studi randomizzati controllati. In questo contesto il nostro Istituto è impegnato al raggiungimento di due obiettivi specifici, mediante il coinvolgimento di altri centri clinici e sperimentali con una riconosciuta esperienza in ambito epilettologico:

1. identificare marcatori genetici predittivi di farmacoresistenza in pazienti con epilessia parziale;
2. stabilire l’efficacia di Topiramato e Stiripentolo nel trattamento della SMEI e valutare una relazione potenziale tra la  risposta a questi farmaci e la presenza/assenza delle mutazioni comprovate nella subunità alpha del gene del canale del Sodio SCN1A e del gene CYP2C19.

Il primo obiettivo viene perseguito mediante uno studio di farmacogenomica che prevede di arruolare una grande coorte di pazienti affetti da epilessia parziale, in cui vengomo studiati alcuni geni coinvolti nella risposta farmacologica, quali:  geni codificanti per proteine di trasporto dei farmaci, geni codificanti per canali del sodio, canali del potassio, geni codificanti per i recettori del glutammato e del GABA. La tipizzazione dei polimorfismi e l’analisi delle associazioni più significative sono condotte confrontando due popolazioni di pazienti:farmacoresistenti e farmacosensibili.

Il secondo obiettivo sarà perseguito mediante uno studio multicentrico, randomizzato, controllato che confronta Topiramato e Stiripentolo e Clobazam al massimo dosaggio tollerato come terapia aggiuntiva al Valproato e Clobazam in pazienti pediatrici con sindrome di Dravet (SMEI). Il disegno dello studio prevede un periodo di screening di 5 settimane seguito da un periodo di confronto in doppio cieco di 15 settimane. Il protocollo prevede anche uno studio ancillare di farmacogenetica volto a studiare l’influenza dei polimorfismi genetici sulla efficacia e sicurezza dello Stiripentolo e del Topiramato.