Markers di disfunzioni cortico-cerebellare associata a deterioramento cognitivo nell'invecchiamento cerebrale

Responsabile Scientifico: Egidio D'Angelo

In questo progetto studieremo le proprietà anatomo-funzionali dei circuiti cortico-cerebellari in soggetti anziani sani e in pazienti affetti da Mild Cognitive Impairment (MCI), malattia di Alzheimer (AD)  e demenza frontotemporale (FTD) utilizzando metodiche neuropsicologiche, di neuroimaging (fMRI, DTI, DSI, spettroscopia) e di elettrofisiologia (EEG, eye-tracker). Questi esperimenti saranno integrati da tests neurofisiologici e neuropsicologici associati all'uso della TMS (transcranial magnetic stimulation) che andrà ad interferire con i circuiti cerebello-corticali. Inoltre, svolgeremo esperimenti sull'animale utilizzando sia tecniche di imaging (VSD) che registrazioni extracellulari con microchip, in modo da confrontare la funzionalità dei circuiti cortico-cerebellari in animali giovani ed anziani.

In questo contesto, considereremo l'azione di alcuni neuromodulatori (acetilcolina e serotonina) e valuteremo la loro azione sui circuiti cerebello-corticali e il loro potenziale di correzione di difetti circuitali.

Saranno inoltre valutati specifici bio-marcatori e mutazioni nei geni della progranulina e TDP43, per definire il loro coinvolgimento nelle alterazioni dei circuiti cortico-cerebellari nelle sindromi in oggetto. Sarà infine studiato, col medesimo approccio, un sottogruppo selezionato di soggetti ultracentenari.

Questo progetto fornirà nuove prospettive sulla fisiopatologia dei circuiti cortico-cerebellari e sulla diagnosi ed eventuali approcci terapeutici innovativi per le patologie che sottendono il decadimento cognitivo nell'anziano.

Obiettivi principali:

1. migliorare le conoscenze fisiopatologiche dei circuiti cortico-cerebellari. In particolare, la connettività funzionale durante compiti specifici (programmazione motoria, verbale dell'attenzione) è tuttora sconosciuta;
2. identificare l'effettivo coinvolgimento dei circuiti cortico-cerebelallari nei deficit cognitivi e nelle patologie da invecchiamento (MCI, AD, FTD) su cui, al momento, disponiamo di informazioni frammentarie;
3. elaborare ed applicare tests psico-fisiologici per valutare la funzione dei circuiti corticocerebellari (programmazione motoria, verbale e attenzione). Oltre a migliorare le conoscenze fisiologiche dei circuiti, questi test permetteranno di esaminare le anomalie nei pazienti affetti da MCI, AD e FTD;
4. definire bio-marcatori, sia genetici che non-genetici, associati a deficit cerebellari e cognitivi;
5. definire il coinvolgimento dei circuiti cortico-cerebellari nell'invecchiamento fisiologico dopo aver analizzato una popolazione di soggetti sani over 100;
6. considerare una mirata riabilitazione e interventi farmacologici per le patologie sopracitate.

Obiettivi secondari:

1. dimostrare le attuali ipotesi sul funzionamento dei circuiti cortico-cerebellari. In una visione integrata, le evidenze sui circuiti locali non sono sufficiente per comprenderne la funzione, dal momento che il circuito locale è subordinato alle attività trasmesse da (e da essere trasmesse a) aree cerebrali connesse;
2. elaborare ed applicare tests neuropsicologici per dimostrare la principale ipotesi sulla "novelty detection" a livello del cervelletto e la sua importanza nel controllo dell'attenzione;
3. elaborare e applicare protocolli di TMS per attivare/interrompere i circuiti cortico-cerebellari;
4. elaborare e applicare protocolli di DTI per investigare l'anatomia funzionale dei circuiti cortico-cerebellari;
5. elaborare e applicare simultaneamente protocolli di EEG/fMRI per studiare l'effettiva connettività nelle sottoregioni dei circuiti cortico-cerebellari;
6. elaborare e applicare la tecnologia dell'eye-tracker per osservare il coinvolgimento dei circuiti cortico-cerebellari nelle diverse patologie cognitive;
7. elaborare correlazioni con bio-marcatori;
8. migliorare la conoscenza neurofisiologica di base dei circuiti cerebellari durante l'invecchiamento;
9. elaborare ed applicare tecniche di VSD per visualizzare l'attività cerebellare negli animali;
10. elaborare tests per investigare "coincidence detection" nel cervelletto negli animali.