Center for Genetic Therapeutic Approaches (GenTher Center)

Responsabile: Orsetta Zuffardi
Tel: 0382-987733
E-mail: zuffardi@unipv.it

Collaboratori:
Dott. Roberto Ciccone
Ricercatore universitario di MED/03 (Università degli Studi di Pavia), biologo, specialista in Genetica Medica e dottore di ricerca (Patologia Umana ed Ereditaria).
Dr.ssa Annalisa Vetro
Dottoranda di Patologia Umana ed Ereditaria, biologo, già specialista in Genetica Medica.
Dott.ssa Ivana Ricca
Specializzando in Neurologia, già specialista in Genetica Medica.
Dr.ssa Cristina Cereda
Biologo specialista in genetica applicata.

Il GenTher Center svolge una funzione di supporto al personale sanitario per la diagnosi di patologie neurologiche e neuropsichiatriche a base genetica e fa parte dei Centri di Ricerca Integrata di tipo inter-aziendale, essendo diretto dalla Prof.ssa Orsetta Zuffardi, professore ordinario di Genetica medica presso l'Università di Pavia.

L'analisi genetica viene effettuata per riconoscere le basi molecolari di una malattia e  per stabilire, attraverso opportuna consulenza, quale sia il rischio che i familiari del probando si ammalino della stessa malattia, sia essa congenita o a esordio in età adulta. In teoria, per le malattie a  esordio tardivo, che sono le più frequenti (patologie coronariche, paraparesi spastica, atassie spino-cerebellari, varie forme di cancro, Parkinson, Alzheimer, Sclerosi Laterale Amiotrofica-SLA), la conoscenza di essere a rischio per una certa patologia dovrebbe/potrebbe permettere l'attuazione di protocolli preventivi  che quanto meno ne ritardino l'esordio o ne diminuiscano la gravità.

L'effettuazione dell'analisi genetica risulta complicata nella maggior parte dei casi dal fatto che la stessa patologia clinica è in genere dovuta ad alterazioni di geni diversi e quindi per arrivare al riconoscimento della precisa alterazione causativa occorre spesso sequenziare una serie di geni partendo da quello più frequentemente identificato come causativo e procedendo man mano con gli altri. Ovviamente questo processo richiede tempi lunghi con conseguente disagio per il paziente ed i familiari. Oggi, nuove tecniche di sequenziamento - come quelle disponibili presso la Fondazione Mondino - permettono di sequenziare l'intero genoma nel giro di pochi giorni, per un costo che sta rapidamente diminuendo. Questo suggerisce nuove strategie diagnostiche per le malattie genetiche e più generalmente per la medicina. Infatti, non solo la diagnosi finale viene ottenuta in tempo reale ma l'analisi del genoma permetterà di identificare anche nuove cause  genetiche di quella certa patologia. 

Il GTC intende svolgere le indagini genetiche per diverse patologie neurologiche cominciando da quelle per le quali l'IRCCS C. Mondino ricopre ruoli di eccellenza in regione Lombardia. Attualmente, è iniziato lo screening per epilessie idiopatiche su una piattaforma dedicata che tiene conto di tutti i geni-epilessia finora noti. Tale screening si svolge in stretta collaborazione con i clinici di riferimento. La recente assegnazione al GTC di un grant Telethon per gli anni 2011-2012 per una ricerca sulla paraparesi spastica ha inoltre permesso di costruire piattaforme dedicate anche per questa patologia a notevole eterogeneità genetica. Analoghe piattaforme sono in costruzione per i geni associati a cefalea e a SLA, e per geni associati ad alcune forme di SCA. In conclusione, il GTC offrirà il supporto diagnostico-molecolare per tutte le patologie a base mendeliana che sono oggetto di cura presso l'IRCCS C. Mondino di Pavia. Ricerche di geni causativi sono attualmente in corso per varie forme di Parkinson e di vasculopatie cerebrali (stroke) in collaborazione con i clinici di riferimento.

Il GTC intende lavorare in stretto contatto con i clinici per identificare e supportare pazienti con diverse patologie e i loro familiari a rischio di sviluppare le stesse condizioni. Inoltre il centro serve come importante appoggio diagnostico per la neuropsichiatria infantile dove la maggior parte dei casi di ritardo mentale rimane priva di diagnosi eziologica. In tal senso l'utilizzo di analisi genome-wide con piattaforme di array-CGH ad alta definizione ha permesso in questi ultimi anni di identificare sbilanci genomici criptici in almeno il 20% di questi pazienti permettendo di indagare se lo sbilancio fosse presente nelle gravidanze successive.

Per quanto riguarda gli studi funzionali sulle alterazioni genetiche man mano identificate, il GTC si propone di lavorare in stretta collaborazione con il Brain Connectivity Center. La collaborazione con il Clinical Trial Center potrebbe permettere di identificare farmaci più consoni a colpire la malattia nelle sue basi molecolari.

Pubblicazioni scientifiche rappresentative dell'ultimo quinquennio

• Bonaglia MC, Marelli S, Novara F, Commodaro S, Borgatti R, Minardo G, Memo L, Mangold E, Beri S, Zucca C, Brambilla D, Molteni M, Giorda R, Weber RG, Zuffardi O. Genotype-phenotype relationship in three cases with overlapping 19p13.12 microdeletions.Eur J Hum Genet. 2010 Jul 21.
• Novara F, Beri S, Giorda R, Ortibus E, Nageshappa S, Darra F, Bernardina BD, Zuffardi O, Van Esch H. Refining the phenotype associated with MEF2C haploinsufficiency. Clin Genet. 2010 Apr 14.
• Ghezzi D, Sevrioukova I, Invernizzi F, Lamperti C, Mora M, D'Adamo P, Novara F, Zuffardi O, Uziel G, Zeviani M. Severe X-linked mitochondrial encephalomyopathy associated with a mutation in apoptosis-inducing factor. Am J Hum Genet. 2010 Apr 9;86(4):639-49. Epub 2010 Apr 1.
• Giorda R, Bonaglia MC, Beri S, Fichera M, Novara F, Magini P, Urquhart J, Sharkey FH, Zucca C, Grasso R, Marelli S, Castiglia L, Di Benedetto D, Musumeci SA, Vitello GA, Failla P, Reitano S, Avola E, Bisulli F, Tinuper P, Mastrangelo M, Fiocchi I, Spaccini L, Torniero C, Fontana E, Lynch SA, Clayton-Smith J, Black G, Jonveaux P, Leheup B, Seri M, Romano C, dalla Bernardina B, Zuffardi O. Complex segmental duplications mediate a recurrent dup(X)(p11.22-p11.23) associated with mental retardation, speech delay, and EEG anomalies in males and females. Am J Hum Genet. 2009 Sep;85(3):394-400. Epub 2009 Aug 27. Erratum in: Am J Hum Genet. 2009 Sep;85(3):41
• Zuffardi O, Bonaglia M, Ciccone R, Giorda R. Inverted duplications deletions: underdiagnosed rearrangements?? Clin Genet. 2009 Jun;75(6):505-13. Review.
• Novara F, Beri S, Bernardo ME, Bellazzi R, Malovini A, Ciccone R, Cometa AM, Locatelli F, Giorda R, Zuffardi O. Different molecular mechanisms causing 9p21 deletions in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Hum Genet. 2009 Oct;126(4):511-20. Epub 2009 May 30.
• Bonaglia MC, Giorda R, Beri S, Bigoni S, Sensi A, Baroncini A, Capucci A, De Agostini C, Gwilliam R, Deloukas P, Dunham I, Zuffardi O. Mosaic 22q13 deletions: evidence for concurrent mosaic segmental isodisomy and gene conversion. Eur J Hum Genet. 2009 Apr;17(4):426-33.
• Marshall CR, Young EJ, Pani AM, Freckmann ML, Lacassie Y, Howald C, Fitzgerald KK, Peippo M, Morris CA, Shane K, Priolo M, Morimoto M, Kondo I, Manguoglu E, Berker-Karauzum S, Edery P, Hobart HH, Mervis CB, Zuffardi O, Reymond A, Kaplan P, Tassabehji M, Gregg RG, Scherer SW, Osborne LRInfantile spasms is associated with deletion of the MAGI2 gene on chromosome 7q11.23-q21.11. Am J Hum Genet. 2008 Jul;83(1):106-11. Epub 2008 Jun 19.
• Sharp AJ, Mefford HC, Li K, Baker C, Skinner C, Stevenson RE, Schroer RJ, Novara F, De Gregori M, Ciccone R, Broomer A, Casuga I, Wang Y, Xiao C, Barbacioru C, Gimelli G, Bernardina BD, Torniero C, Giorda R, Regan R, Murday V, Mansour S, Fichera M, Castiglia L, Failla P, Ventura M, Jiang Z, Cooper GM, Knight SJ, Romano C, Zuffardi O, Chen C, Schwartz CE, Eichler EE. A recurrent 15q13.3 microdeletion syndrome associated with mental retardation and seizures. Nat Genet. 2008 Mar;40(3):322-8.
• De Gregori M, Ciccone R, Magini P, Pramparo T, Gimelli S, Messa J, Novara F, Vetro A, Rossi E, Maraschio P, Bonaglia MC, Anichini C, Ferrero GB, Silengo M, Fazzi E, Zatterale A, Fischetto R, Previderé C, Belli S, Turci A, Calabrese G, Bernardi F, Meneghelli E, Riegel M, Rocchi M, Guerneri S, Lalatta F, Zelante L, Romano C, Fichera M, Mattina T, Arrigo G, Zollino M, Giglio S, Lonardo F, Bonfante A, Ferlini A, Cifuentes F, Van Esch H, Backx L, Schinzel A, Vermeesch JR, Zuffardi O. Cryptic deletions are a common finding in "balanced" reciprocal and complex chromosome rearrangements: a study of 59 patients. J Med Genet. 2007 Dec;44(12):750-62

Attrezzature qualificanti
Genome Analyzer GAIIx
Cluster station
Sequenziatore capillare
Bioanalyzer
Spettrofotometro
Nanodrop
Thermocyclers
Gel Doc
DHPLC